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Das Coxiella burnetii-T4SS-Effektorprotein AnkG kapert den 7SK Small Nuclear Ribonucleoprotein-Komplex, um die Transkription der Wirtszellen zu reprogrammieren

Die Hemmung der Wirtszellapoptose ist für mehrere intrazelluläre bakterielle Krankheitserreger essentiell. Um die Apoptotesignalwege zu stören, verwenden einige Erreger spezialisierte Sekretionssysteme um bakterielle Virulenz-Faktoren (auch Effektorproteine genannt) in das Zytosol der Wirtszelle zu injizieren. Einer dieser Erreger ist das obligat intrazelluläre Bakterium Coxiella burnetii, der ätiologische Krankheitserreger der Zoonose Q-Fieber.

In dieser Studie haben wir die molekulare Aktivität des anti-apoptotischen Typ IV Sekretionssystem (T4SS)-Effektorproteins AnkG (CBU0781) analysiert, um zu verstehen, wie C. burnetii die Vitalität der Wirtszellen manipuliert. Wir konnten mittels Ko- und RNA-Immunopräzipitation zeigen, dass AnkG an die DExD Box RNA-Helicase 21 (DDX21) sowie an den 7SK Small Nuclear Ribonucleoprotein (7SK snRNP)-Komplex der Wirtszelle, einem wichtigen Regulator des positiven Transkriptionselongationsfaktor b (P-TEFb), bindet. Die Ko-Immunopräzipitation von AnkG und DDX21 wird wahrscheinlich durch Salzbrücken vermittelt und ist unabhängig von der AnkG-7SK snRNP-Binding und umgekehrt. Es ist bekannt, dass DDX21 die Freisetzung von P-TEFb aus dem 7SK snRNP-Komplex erleichtert.

In Übereinstimmung mit der dokumentierten Funktion des freigesetzten P-TEFb bei der RNA Pol II-vermittelten Transkription, konnten wir AnkG-vermittelte transkriptionelle Reprogrammierung mittels RNA Sequenzierung bestätigen. Insbesondere die Expression der an der Apoptose, dem intrazellulären Trafficking und der Transkription beteiligten Gene wird von AnkG beeinflusst. Darüber hinaus ist sowohl DDX21 als auch P-TEFb für die AnkG-vermittelte Inhibition der Wirtszellapoptose essentiell, was die Bedeutung der Interaktion von AnkG mit sowohl dem DDX21-Protein als auch der 7SK-RNA hervorhebt. In Übereinstimmung mit einer wichtigen Funktion von AnkG bei der Pathogenese war die AnkG-Deletionsmutante stark in ihrer Fähigkeit eingeschränkt, die Wirtszellapoptose zu hemmen und eine vermehrungsfähige C. burnetii-enthaltende Vakuole zu generieren. Die hier gezeigte Manipulation einer regulatorischen Wirtszell-RNA durch ein bakterielles Effektor-Protein stellt einen neuartigen Mechanismus da, wodurch C. burnetii die Wirtszelltranskription moduliert und so die Toleranz gegenüber einer bakteriellen Infektion verbessert und das eigene Überleben sichert.

Diese Zusammenfassung wurde aus dem Englischen übersetzt.

Quelle: PLoS Pathogens 18 (2022)

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Inaktivierungskinetik von Coxiella burnetii während der Kurzzeit-Hochtemperaturpasteurisierung von Milch

 Coxiella burnetii, ein Gram-negatives, obligat intrazelluläres Bakterium, ist der Erreger der Zoonose Q-Fieber und für seine Resistenz gegenüber intra- und extrazellulären Stressoren bekannt. Infizierte Wiederkäuer wie Rinder, Schafe und Ziegen können den Krankheitserreger u.a. mit der Milch ausscheiden. Die Pasteurisierung von Rohmilch wurde zur Inaktivierung von C. burnetii und anderen in Milch vorkommenden Krankheitserregern eingeführt. Gesetzliche Richtlinien zur Pasteurisierung von Milch basieren auf den Empfehlungen des Codex Alimentarius, welcher eine Reduktion um mindestens 5 log10-Stufen während des Pasteurisierungsprozesses für C. burnetii als hitzeresistentester, nicht-sporenbildender bakterieller Erreger in Milch vorschreibt. Jedoch stammen die entsprechenden Daten bezüglich der Inaktivierung von C. burnetii von Experimenten, die vor mehr als 60 Jahren durchgeführt wurden. Neuere wissenschaftliche Erkenntnisse und der technologische Fortschritt bei den modernen Pasteurisierungsanlagen lassen darauf schließen, dass C. burnetii während der Pasteurisierung potentiell wirksamer inaktiviert werden kann als im Codex Alimentarius gefordert. In der vorliegenden Studie wurde ultrahocherhitzte Milch mit verschiedenen C. burnetii-Feldisolaten inokuliert und anschließend in einer Pilot-Pasteurisieranlage hitzebehandelt. Die Daten zur kinetischen Inaktivierung (D- und z-Werte) wurden bestimmt und für die Berechnung der hitzeabhängigen log-Reduktion verwendet. Hinsichtlich der obligatorischen Reduktion des Erregers um 5 log10-Stufen wurde die Wirksamkeit des etablierten Hitzebehandlungsregimes bestätigt und zusätzlich scheint auch eine Reduzierung der Pasteurisierungstemperatur möglich zu sein.

Diese Zusammenfassung wurde aus dem Englischen übersetzt.

Quelle: M Wittwer, P Hammer, M Runge, P Valentin-Weigand, H Neubauer, K Henning und K Mertens-Scholz, Inactivation kinetics of Coxiella burnetii during high-temperature short-time pasteurization of milk
Frontiers in Microbiology, Vol. 12, 2022

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Titelgeschichte: Q-Fieberausbruch auf einem Milchziegen- und Milchrinderbetrieb – ein One-Health-Ansatz:

 Auf einem landwirtschaftlichen Betrieb mit Milchziegen- und Milchrindern wurde ein Q-Fieber-Ausbruch im Hinblick auf den One-Health-Ansatz abgeklärt. Die Ziegen wurden entsprechend ihres Reproduktionsstatus untersucht. Zusätzlich wurden sowohl die Milchrinder als auch die Hofkatzen, der Hofhund sowie die Familie, die die Landwirtschaft betreibt, in die Untersuchungen miteinbezogen.

Die serologische Untersuchung zeigte eine akute Coxiella-burnetii-Infektion bei den Ziegen auf, während bei den Kühen ein bereits bestehendes Infektionsgeschehen auftrat. Ein neuer Rinder-assoziierter C. burnetii Genotyp C16 konnte in Vaginaltupfern und Plazenten von Ziegen und Rindern nachgewiesen werden.

Hofkatzen, der Hofhund sowie Familienmitglieder hatten ebenfalls Antikörper gegen C. burnetii. Ein möglicher Einfluss der Trächtigkeitshormone, 17ß-Östradiol und Progesteron, auf die C.-burnetii-Infektion bei Ziegen wurde diskutiert.  Zusammenfassend deuten die Ergebnisse darauf hin, dass die Rinderherde C. burnetii auf die trächtige Ziegenherde übertragen haben könnte. Dies führte zu einem akuten Q-Fieber-Ausbruch in der Milchziegenherde und zu einer Verbreitung des Zoonoseerregers auf Katzen, den Hofhund sowie mindestens eines Familienmitglieds.

Diese Zusammenfassung wurde aus dem Englischen übersetzt.

Quelle: Benjamin U. Bauer, Michael R. Knittler, T. Louise Herms, Dimitrios Frangoulidis, Svea Matthiesen, Dennis Tappe, Martin Runge and Martin Ganter
Titelgeschichte: A Q Fever Outbreak in a Mixed Dairy Farm – A one Health Approach
Publikation: Multispecies Q Fever Outbreak in a Mixed Dairy Goat and Cattle Farm Based on a New Bovine-Associated Genotype of Coxiella burnetii
Vet. Sci., Volume 8, Issue 11 (November 2021)

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Q-Fieber-Ausbruch an der Charité:

 Laut einer Meldung der "Berliner Morgenpost“ hat es Mitte Juli 2021 an der Charite im Rahmen eines Tierversuchs mit trächtigen Schafen einen Q-Fieber-Ausbruch unter den Mitarbeitenden gegeben. 20 Personen der Forschungseinrichtung für experimentelle Medizin im Virchow-Klinikum hatten sich bei den Versuchsarbeiten mit Coxiella burnetii infiziert.

Auslöser für die Q-Fieber-spezifische Diagnostik bei den Mitarbeitenden war offensichtlich der Nachweis des Erregers bei einem der Versuchstiere Anfang August 2021. Zu diesem Zeitpunkt konnten bei den Mitarbeitenden der Charité Antikörper nachgewiesen werden, die auf eine akute Q-Fieberinfektion hinwiesen. Inzwischen seien alle erkrankten Personen wieder gesund, wie die Charité auf Nachfrage der Berliner Morgenpost mitteilte.

Ferner gab ein Sprecher der Charité an, dass die Versuchstiere aus einem brandenburgischen Betrieb stammen, bei dem bisher kein Q-Fieber detektiert worden sei. Die Schafe seien bei den vorgeschriebenen Untersuchungen klinisch unauffällig gewesen und es habe sich im Vorfeld kein Infektionsverdacht ergeben. Sofort nach dem ersten Infektionsverdacht innerhalb der Charité wurde der Haltungsbetrieb der Forschungseinrichtung unter Quarantäne gestellt. Als weitere Konsequenz aus dem Q-Fieber-Ausbruch werde in Zukunft beim Kauf von Tieren auf verschärfte Qualitätskriterien hinsichtlich Bestandshygiene, Lieferkette und Risikobewertung geachtet, um so das Risiko der Einschleppung von Zoonosen zu verringern. Bisher gibt es keine regelmäßige Untersuchungspflicht auf den Erreger des Q-Fiebers bei landwirtschaftlichen Nutztieren.

Anmerkungen:

Bei der Aufarbeitung des geschilderten Ausbruchs waren erfreulicherweise auch Institutionen aus dem Q-GAPS-Forschungsverbund beteiligt (Nationale Konsiliarlabore Human- bzw. Veterinärmedizin, Niedersächsisches Landesamt für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit (LAVES)). Basierend auf den Erfahrungen und dem Wissen der Q-GAPS-Partner wird aktuell ein Leitfaden erstellt, der Informationen einschließlich Handlungsempfehlungen zum Gesamtthema Q-Fieber enthält. Der hier zitierte Artikel über den Ausbruch in einer Tierversuchseinrichtung in Berlin zeigt exemplarisch die Notwendigkeit und Bedeutung einer solchen fachlich fundierten Informationssammlung und Beratung. So ist für die Zukunft zu überlegen, ob bei entsprechenden Forschungsprojekten mit Versuchstieren nicht ggf. weitergehende Schutzmaßnahmen bzw. Abläufe zur Risikominimierung von zoonotischen Infektionskrankheiten berücksichtigt werden müssen. Beispielsweise bietet sich ein regelmäßiges Q-Fieber-Monitoring sowohl bei den Herkunftsbetrieben als auch bei den Versuchstieren an, insbesondere, da Q-Fieber-Infektionen häufig auch asymptomatisch verlaufen können.

Foto Schafe: © Stiftung Tierärztliche Hochschule Hannover

Verwendete Quellen:
Berliner Morgenpost: Tierseuchen-Ausbruch an der Charité (kostenpflichtig)

BZ: Q-Fieber! 20 Charité-Mitarbeiter mit Tier-Seuche infiziert

Humorale Immunantwort aufgrund von Coxiella burnetii-Feldinfektionen und -Impfungen bei Schafen:

 Q-Fieber ist eine Zoonose, die durch das Bakterium Coxiella (C.) burnetii verursacht wird; mit C. burnetii infizierte Wiederkäuer scheiden den Erreger in großen Mengen insbesondere mit Geburtsmaterial während eines Abortes oder einer physiologischen Geburt aus. In Deutschland kam es in der Vergangenheit immer wieder zu Q-Fieber-Kleinraumepidemien beim Menschen die häufig im Zusammenhang mit lammenden Schafe standen. Deshalb sind schnelle und effiziente Kontrollmaßnahmen eine wesentliche Voraussetzung, um die Übertragung von infizierten Schafherden auf Menschen zu verhindern.

In einer Studie wurden drei C. burnetii-positive Schafherden mit einem inaktivierten C. burnetii-Phase-I-Impfstoff geimpft. Um das Ausmaß des Q-Fieber-Geschehens sowie die Auswirkungen der Impfung zu überprüfen, wurden Serumproben und Vaginaltupfer zu verschiedenen Zeitpunkten immer von denselben Schafen genommen. Die Serumproben wurden mittels phasenspezifischer IgG-Phase I- und Phase II-ELISAs und einem zugelassenen, kommerziellen ELISA (gleichzeitiger Nachweis beider Phasenvariationen) untersucht. Die Vaginaltupfer wurden mittels qPCR analysiert. Eine vierte Schafherde ohne Q-Fieber-Historie und ohne C.-burnetii-Vakzinierung wurde als Kontrollgruppe zur Evaluierung der phasenspezifischen ELISA-Tests eingesetzt.

Der inaktivierte C. burnetii Phase-I-Impfstoff induzierte besonders bei Schafen, die vor der Impfung serologisch negativ getestet wurden, zuerst eine IgG-Phase II-Reaktion. Außerdem scheint die Lebensdauer der impfinduzierten Antikörper von den vorhergehenden Infektionen abzuhängen. Etwa 16 Monate nach Erstimpfung waren hauptsächlich IgG-Phase-I-Antikörper nachweisbar. Die Impfung verhinderte nicht die C. burnetii-Ausscheidungen der nächsten Lammzeit. Bei den phasenpezifischen ELISAs konnten mehr C. burnetii positive Schafe als beim phasenunspezifischen ELISA nachgewiesen werden. Die Ergebnisse zeigen, dass phasenpezifische ELISAs geeignete Diagnostikmethoden sind, um weitere Erkenntnisse über die humorale Immunantwort aufgrund von C. burnetii-Feldinfektionen und Impfungen bei Schafen zu erhalten.

Diese Zusammenfassung wurde aus dem Englischen übersetzt. © 2021 Elsevier Ltd. All rights reserved.

Quelle: Benjamin U. Bauer, Michael R. Knittler, T. Louise Prüfer, Annika Wolf, Svea Matthiesen, Martin Runge, Martin Ganter (2021) Humoral immune response to Q fever vaccination of three sheep flocks naturally pre-infected with Coxiella burnetii. Vaccine, Volume 39, Issue 10, 5 March 2021, Pages 1499-1507, https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2021.01.062

Abstract lesen (Englisch)

Konzept eines aktiven Surveillance-Systems für Q-Fieber bei Kleinen Wiederkäuern in Deutschland - Konflikte zwischen Best Practices und Machbarkeit

Q-Fieber ist eine zoonotische Erkrankung, die durch das Bakterium Coxiella burnetii verursacht wird. Die Inhalation von kontaminierten Staubpartikeln oder Aerosolen, die von Tieren (v.a. kleine Wiederkäuer) stammen, ist die Hauptinfektionsquelle für den Menschen. Um Infektionen beim Menschen zu verhindern, wurde ein aktives Frühwarnsystem für Q-Fieber in Herden kleiner Wiederkäuer in Deutschland konzipiert. In diesem Konzept wird zunächst die beste Vorgehensweise zur Etablierung des Systems beschrieben (best practice), bevor die Machbarkeit bewertet wird, da die Kombination dieser beiden Aspekte Konflikte hervorruft. Best practice: Um C. burnetii-ausscheidende Tiere zu erkennen, sollten Herden aller Haltungssysteme (v.a. Herden mit reproduktiven, weiblichen Tieren) mittels Vaginaltupfer beprobt werden und die gepoolten Proben mittels PCR untersucht werden. Dabei ist eine mehrstufige, risikobasierte Probenahme auf Herdenebene sowie innerhalb der Herde durchzuführen. Auf Herdenebene müssen alle Herden beprobt werden, bei denen das Risiko einer Erregerübertragung auf den Menschen besteht. Innerhalb der Herde müssen alle Zutreter und Muttern nach dem Ablammen getestet werden, um die Wahrscheinlichkeit zu erhöhen, dass eine positive Herde identifiziert wird. Die Beprobung sollte während der Hauptablammzeit und vor dem Weideauftrieb erfolgen. Außerdem sollten einzelne Tiere vor dem Weideauftrieb sowie vor Ausstellung getestet werden, um einen negativen Status sicherzustellen. Wenn innerhalb einer Herde mindestens ein positives Testergebnis vorhanden ist, sind herdenspezifische Kontrollmaßnahmen durchzuführen. Machbarkeit: Dieses Konzept ist mit einem enormen finanziellen Aufwand verbunden (Probentestung, Kontrollmaßnahmen, etc.). Daher sollten praktikable und erschwingliche Präventivmaßnahmen die Testung ersetzen, wo immer dies vertretbar ist. In diesem Zusammenhang wird die präventive und flächendeckende Impfung von Herden kleiner Wiederkäuer in Deutschland besonders empfohlen.

Diese Zusammenfassung wurde aus dem Englischen übersetzt

Quelle: Winter F, Schoneberg C, Wolf A, Bauer BU, Prüfer TL, Fischer SF, Gerdes U, Runge M, Ganter M and Campe A (2021) Concept of an Active Surveillance System for Q Fever in German Small Ruminants — Conflicts Between Best Practices and Feasibility. Front. Vet. Sci. 8:623786. doi: 10.3389/fvets.2021.623786

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