Das Coxiella burnetii-T4SS-Effektorprotein AnkG kapert den 7SK Small Nuclear Ribonucleoprotein-Komplex, um die Transkription der Wirtszellen zu reprogrammieren
Die Hemmung der Wirtszellapoptose ist für mehrere intrazelluläre bakterielle Krankheitserreger essentiell. Um die Apoptotesignalwege zu stören, verwenden einige Erreger spezialisierte Sekretionssysteme um bakterielle Virulenz-Faktoren (auch Effektorproteine genannt) in das Zytosol der Wirtszelle zu injizieren. Einer dieser Erreger ist das obligat intrazelluläre Bakterium Coxiella burnetii, der ätiologische Krankheitserreger der Zoonose Q-Fieber.
In dieser Studie haben wir die molekulare Aktivität des anti-apoptotischen Typ IV Sekretionssystem (T4SS)-Effektorproteins AnkG (CBU0781) analysiert, um zu verstehen, wie C. burnetii die Vitalität der Wirtszellen manipuliert. Wir konnten mittels Ko- und RNA-Immunopräzipitation zeigen, dass AnkG an die DExD Box RNA-Helicase 21 (DDX21) sowie an den 7SK Small Nuclear Ribonucleoprotein (7SK snRNP)-Komplex der Wirtszelle, einem wichtigen Regulator des positiven Transkriptionselongationsfaktor b (P-TEFb), bindet. Die Ko-Immunopräzipitation von AnkG und DDX21 wird wahrscheinlich durch Salzbrücken vermittelt und ist unabhängig von der AnkG-7SK snRNP-Binding und umgekehrt. Es ist bekannt, dass DDX21 die Freisetzung von P-TEFb aus dem 7SK snRNP-Komplex erleichtert.
In Übereinstimmung mit der dokumentierten Funktion des freigesetzten P-TEFb bei der RNA Pol II-vermittelten Transkription, konnten wir AnkG-vermittelte transkriptionelle Reprogrammierung mittels RNA Sequenzierung bestätigen. Insbesondere die Expression der an der Apoptose, dem intrazellulären Trafficking und der Transkription beteiligten Gene wird von AnkG beeinflusst. Darüber hinaus ist sowohl DDX21 als auch P-TEFb für die AnkG-vermittelte Inhibition der Wirtszellapoptose essentiell, was die Bedeutung der Interaktion von AnkG mit sowohl dem DDX21-Protein als auch der 7SK-RNA hervorhebt. In Übereinstimmung mit einer wichtigen Funktion von AnkG bei der Pathogenese war die AnkG-Deletionsmutante stark in ihrer Fähigkeit eingeschränkt, die Wirtszellapoptose zu hemmen und eine vermehrungsfähige C. burnetii-enthaltende Vakuole zu generieren. Die hier gezeigte Manipulation einer regulatorischen Wirtszell-RNA durch ein bakterielles Effektor-Protein stellt einen neuartigen Mechanismus da, wodurch C. burnetii die Wirtszelltranskription moduliert und so die Toleranz gegenüber einer bakteriellen Infektion verbessert und das eigene Überleben sichert.
Diese Zusammenfassung wurde aus dem Englischen übersetzt.
Quelle: PLoS Pathogens 18 (2022)
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